从葛洪的黄龙汤到FMT：微生物如何治病救人？
小杨 / 2024-07-06 09:29:37
百欧博伟生物：关心食物的人，也应该关心粪便。越来越多的营养学、微生物学、演化生物学研究显示，人类的消化道是一个小型生态系统、一副至关重要的器官，其产出物更了不得：它能够揭示我们的饮食问题、营养和健康水平，还能用于公共卫生监测，抗击细菌感染等等。科学作家、微生物学家，华盛顿大学微生物学博士布林·纳尔逊（Bryn Nelson）在其科普著作《马桶里的黄金：关于人体产出物的奇妙科学》（刘小鸥译，浙江人民出版社·潮汐Tides2024年6月版）中幽默而详实地为粪便正名。本文摘自《马桶里的黄金》第三章“救世主”，小标题为编者所加。澎湃新闻经授权刊发。
在美国，约有300万人患有某种形式的炎性肠病。玛丽昂的女儿一直被一种被称为溃疡性结肠炎的疾病缠身，它会攻击结肠和直肠。第二种叫克罗恩病，它更倾向于攻击小肠，但也可能袭击从嘴到肛门之间的任何地方。
还有许多捐赠者治愈了那些感染了一种被称为艰难梭菌（Clostridioides difficile, C. diff） 的细菌的患者。这种顽强的微生物可以在茧一样的芽孢中存活数年，除了漂白剂，几乎不受任何影响。它也对多种抗生素迅速产生了抗性。据粗略估计，如今有20%到35%的患者的第一次抗生素治疗会失败。在这些人中，四成到六成的人将出现二次复发。这种常被称为C. diff感染的病，在美国大约有46万名患者，估计每年有1.5万至3万人死亡。虽然在过去十年间，这种负担有所下降，但在诊所或医院之外出现的感现在占到了所有病例的一半以上。
我采访玛丽昂时，她住在佛罗里达州坦帕湾地区。“我不想告诉任何人这件事。”她谈到女儿的治疗时说道。“我告诉别人，我们用……”她顿了顿，“健康的细菌替代了她不健康的细菌。我不会说具体细节。”以下就是具体细节：玛丽昂是粪便微生物区系移植 （fecal microbiota transplant，下文简称FMT）的捐赠者。她把她的屎给了她的女儿。她这么做可能已经救了她女儿的命。
什么是FMT？
人屎显然是医学治疗的一种不完美的载体。它脏乱不堪，臭气熏天。它与西方医学中识别和消除特定威胁的传统方法截然相反，它很难分离成精确的剂量，而且是一个监管上的噩梦。但它可能具有难以置信的效用。由于细菌细胞大约占其质量的一半，并且可能代表了成百上千个不同物种，每个粪便沉积物都含有数不清的微生物蛋白质、碳水化合物、脂肪、DNA、RNA以及其他细胞成分。古菌、病毒和真菌还可以进一步加入这个组合。
每一次排便都会释放出这个极复杂的肠道生态系统的一部分，它就像一次活检，显示了代谢器官的健康状况，同时也是一种发酵剂，能在适当条件下部分复制出这片丰富的肠道丛林。从这种生态学的角度来看，FMT只不过是尝试用一种近似肠道正常居民的组合，在肠道中重新播种，通常是在抗生素杀死了那些可以阻止入侵物种的本地菌群之后。这就像在一块地上密集地种植，从而让杂草没有空间生长。
替代菌群可以从两端中的任意一端进入合适的位置。多年来，绝望的患者使用朋友或亲属捐赠的粪便，自己动手进行粪便灌肠。随着治疗的发展和成熟，粗暴的灌肠已经加上了更有效 （也没那么狼狈） 的医生操作的方式，他们通过乙状结肠镜向结肠下段，或者通过结肠镜向结肠上段输送。消化科医生还可以从另一端，通过鼻胃管将捐赠者的屎直接引入患者的胃部，或者通过鼻十二指肠管引入小肠，而许多医生也已经转向了更安全、更易接受的三层药丸。
尽管这种医学治疗的技术含量相对较低，但没有其他治疗能宣称针对复发性C. diff感染达到如此高的治愈率。一位护士将病入膏肓的患者的康复情况，比作她和同事在20世纪90年代中期所见的抗HIV蛋白酶抑制剂的效果。2011年，亚利桑那州凤凰城的梅奥诊所进行了首次FMT后，一位原本卧床数周的患者在24小时后便出了院。2013年，荷兰的研究人员报告称，他们提前终止了一项具有里程碑意义的C. diff临床试验，因为使用捐赠粪便的总治愈率为94%，远远超过了使用万古霉素的31%的治愈率，而万古霉素一度被认为是“终极手段的抗生素”。当他们结束试验的随机部分时，研究人员将粪便移植给18位在万古霉素治疗后复发的患者，其中15位得以治愈。
然而，几乎没有其他医疗干预措施会引起这样的反感、嘲弄和厌恶。一家报纸在报道一组加拿大科学家团队可能取得的进展时，仍在警告读者“捏住鼻子，别把咖啡吐出来了”。在2012年的一篇评论中，提供粪便移植的劳伦斯·勃兰特（Lawrence Brandt） 称，讨厌因素“在医生中似乎比在患者中更常见”，它是这种疗法被广泛接受前的主要障碍。他写道，他的许多患者的前任医生对发表的所有积极的数据都不为所动，并将FMT称为“江湖医术”“一个笑话”或者“骗人的万灵药”。
随着我们的抗生素防御开始瓦解，寻找可行的替代时遇到的问题不单单是厌恶。粪便移植必须得到医疗机构的支持，而医疗机构长期以来都在努力适应强调平衡而非排泄的解决方案。这些替代要对抗的是一个僵化的官僚机构，它一直无法适应生物上的不准确性，也无法将公共利益置于商业利润之上。它们不得不戒掉我们的一种习惯：忽视普通却有用的工具，而倾向于华而不实的解决方案。但几个世纪以来，我们已经瞥见了这种潜力。
从葛洪“黄龙汤”到FMT
第一份关于粪便移植的描述可以追溯到4世纪的中国，一位名叫葛洪的医生在他雄心勃勃的疗法集《肘后备急方》中提过几次。葛洪忠实地描述了如何治疗食物中毒或者严重腹泻的患者，给他们喂食汤一样的粪便悬浮液。
中国消化科医生张发明及其同事研究了这种方法的历史，并写道，这种治疗方法被认为是一种“医学奇迹”，让患者起死回生。张告诉我，捐赠者一般是儿童，这种疗法有时被叫作它真正的名字，也就是“粪便发酵液”，有时则被委婉地称为“黄汤”或“金汁”。据说，葛洪还称之为“黄龙”汤，也就是黄龙糖浆。16世纪，中国的医生和草药学家李时珍在他颇具影响力的草药汇编《本草纲目》中记录了这种疗法的各种名称。正如张和他的同事发现的，在明代，应用清单不断变长：“李时珍描述了一系列使用发酵粪便溶液、新鲜粪便悬浮液、干粪或婴儿粪便的处方，来有效地治疗严重腹泻、发烧、疼痛、呕吐和便秘的腹部疾病。”
类似的方法开始受到欧洲兽医和医生的欢迎。17世纪，意大利解剖学家、生于阿夸彭登泰的吉罗拉莫·法布里齐［Girolamo Fabrizi d'Acquapendente，有时也被称为生于阿夸彭登泰的耶罗尼米斯 · 法布里修斯 （Hieronymus Fabricius ab Acquapendente）］描述了一种用于牛和羊等反刍动物身上的类似技术。他称这个简单的过程为“转动物群”（transfaunation），它只要将咀嚼过的食物从一只健康动物转移到生病动物身上，治疗胃肠道疾病。当然，这种疗法也会转移细菌、原生动物和真菌。兽医如今使用插管或置管以及虹吸管，将供体动物的瘤胃 （它的第一个胃腔） 内容物移植到受体动物身上，就像司机将汽油吸进空油箱那样。
1696年，德国医生克里斯蒂安·弗兰茨·保利尼（Christian Franz Paullini） 写下了臭名昭著、却大受欢迎的 《有益健康的污药》（Heilsame Dreck-Apotheke）。在初版以及多个修订版本中，保利尼从医学文献和亲身实践中，汇编了数百种令人大开眼界的处方，都是关于粪便、尿液和其他身体分泌物的治疗能力的，从月经血到耳垢应有尽有。1958年的一本德国巴洛克文学目录将这部作品描述为“世界文学中最肮脏的书之一”。
保利尼显然对外来物质情有独钟，他的疗法部分基于美国陆军上尉约翰·格雷戈里·伯克（John Gregory Bourke）在1891年发表的小册子《万国粪便礼》（Scatalogic Rites of All Nations）中总结的整个动物园的动物排泄物。其中包括了骆驼、鳄、大象、隼、狐狸、鹅、猫头鹰、孔雀、松鼠、鹳、野猪、狼、一头母狮、一条黑狗和一头红牛。有眩晕症、痛风或相思病吗？保利尼准备好了。许多指导方案，比如用马粪缓解牙痛，用鹰的粪便治疗不育症，或者用小男孩的尿液与蜂蜜混合帮助治疗耳痛，也许已经理所当然地淡出了人们的视野。不过，在他的其他许多处方中，这位好医生还给出了一个用人屎治疗痢疾（当时被称为血痢） 的处方，还有另一个用“吸收了白兰地的夜壶刮屑”来治疗肾脏疾病或肾结石的处方。
《医疗记录》（Medical Record）于1910年报道了一种治疗“慢性肠腐败”的新技术，这是微生物疗法可能帮助重新平衡人类肠道，并解决细菌感的最早记录之一。消化科医生安东尼·巴斯勒（Anthony Bassler）描述了他每四天向每位患者的直肠注射人类肠道产生的细菌或普通
大肠杆菌 （Bacillus coli communis，也就是今天所说的 E. coli） 的纯培养物，治疗了多位患者的肠道紊乱。注射让患者的健康有了明显改善，他们的常居菌群也发生了变化。
近50年后，一位名叫本·艾斯曼（Ben Eiseman）的医生正担任丹佛退伍军人管理局医院 （Denver Veterans Administration Hospital）的外科主任，他用粪便灌肠治愈了三位男性和一位女性身上的一种危及生命的炎症，这种病被称为假膜性小肠结肠炎。虽然艾斯曼将这种肠道疾病与一种叫作
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus） 的臭名昭著的病原体联系在了一起，但科学家现在怀疑真正的罪魁祸首是C. diff。艾斯曼的病例报告充斥着枯燥的临床语言，他还在1958年的文章中记录了每个病例惊人相似的结果。他首次指出，“这个危重患者对粪便保留灌肠产生了即时且明显的反应”。然而，他总结道：“肠溶胶囊或许更美观、也更有效。”
事实上，一位外科医生担心术前大量使用抗生素会破坏患者正常的肠道菌群，在他的指导下，一项针对胶囊的专项实验已经在美国东海岸开展了。1957年，这位外科医生指示一位名叫斯坦利·弗科沃 （Stanley Falkow） 的年轻细菌学家开始收集粪便样本，它们来自一家匿名医院收治的外科患者。弗科沃是细菌致病性 （也就是研究细菌如何带来疾病） 领域的先驱，他也从未透露那位外科医生的名字，但他在2013年发布的一篇博文中回忆道，他如何尽职尽责地将每位患者的屎分成12粒大胶囊，然后将收集到的样本存放在一个冷藏的冰激凌盒中。这位外科医生和另一位同意尝试这种治疗策略的医生，给他们的每位患者开出了每天两粒胶囊的处方，试图重新建立他们术前的肠道微生物。
尽管当时的传闻表明，参加非控制性临床试验的人，比其他术后患者预后要好，但弗科沃写道，他们可能一直都不知道自己吃下了什么。当医院的长官发现并指责弗科沃给患者喂他们自己的粪便时，这项实验戛然而止。根据艾斯曼的建议而进行的更正式的后续实验，还要再等半个世纪。
抗生素失灵后，重新审视FMT
这项技术在公认的医疗实践边缘徘徊了许多年，因为对它的需求并不是很大。但当更多毒株出现，其中包括与2002年在加拿大魁北克暴发的格外严重的疫情有关的毒株，而C. diff也成了一种流行病时，情况发生了变化。医生开始时不时遇到那些对所有抗生素都没有反应的患者，一些人开始重新审视FMT。
在那之前，拒绝提供这种手术的医生可能拥有最终决定权。但互联网改变了一切。患者开始搜索，直到他们找到愿意做手术的人。他们可能很有说服力。对伊莱恩来说，转折点出现在2009年。在抗生素没能解决一位女性的C. diff感染后，她开始频繁出入重症监护室。每天，患者家属都要伊莱恩考虑进行粪便移植。“我觉得这是疯了。”她回忆道。然后他们给她带来了一桶屎。她终于不再反对。“让我彻底震惊的是，在不到72小时里，这位原本每天排便十几次的患者差不多彻底好转了，周末就出了院。”伊莱恩说。
即便如此，像寇拉斯这样的医生也对这种“中世纪”干预的成效颇为惊叹。“你把一坨屎扔进搅拌机，然后用注射器抽出来。瞧！这就是你要移植的。”他说。许多最初报道的成功率徘徊在85%到95%之间，这与此后发表的报告一致。“在医学上，对于最难治的患者来说，存在如此有效的疗法相当惊人。”寇拉斯说。
找到健康粪便的捐赠者，比进哈佛还难
在这种惊人的成功之中，这一领域还面临着另一项重大挑战，那就是找到足够多合格的捐赠者。当寇拉斯筛选了一位回复传单的医学生时，她告诉他，她在医学院的同学嘲笑她的兴趣。他气愤地说，没有人会嘲笑一位献血的人。献血会收到徽章和贴纸，还有一种集体的自豪感。但这件事呢？即使是一位医学生，也没法在不尴尬的情况下告诉同学，尽管她最终可能会拯救更多生命。
开放生物组公司 （OpenBiome） 是麻省理工学院的两名学生共同创立的一家非营利组织，它通过招募最好的捐赠者，并提供低成本、预筛的、过滤的、冷冻的屎，来满足日益增长的需求，服务费用是250美元一份，外加运费。当我在2015年秋天拜访开放生物组公司时，它已经招募了27位捐赠者。志愿者协调人凯利·林格（Kelly Ling） 说，这家非营利组织刚刚达到了一个重要的里程碑，它总共发出了7000个治疗单元（截至年底，交付将送到4个国家的500多家医院）。尽管当时这家组织隐藏在郊区的一处商业园内，但它利用了靠近塔夫茨大学，并在一个名为健身世界 （Work Out World） 的健身房隔壁的优势，事实证明，这是一处寻找新成员的完美之地。
你能成为一名捐屎者吗？根据最严格的筛选标准，你必须接受一切可以阻止你献血的检查，比如HIV和肝炎。你不能是一个性生活活跃的同性恋者，年龄也不能超过65岁。你不能在过去6个月里文过身，或者最近去了许多国家旅行。你不能在过去三个月内服用任何抗生素。你不能有自身免疫、神经病学或者胃肠道疾病史，或者患有代谢综合征，也就是一些诸如高血压和高血糖的症状，这些症状会提高中风、心脏病和糖尿病的风险。在理想情况下，你也不能超重，绝对不能肥胖。也不能神经脆弱。
2017年，加拿大研究人员报告，他们花了15000多美元筛选了46位潜在捐赠者，为了进行一项试验，评估FMT治疗代谢综合征相关疾病的有效性。在根据病史或体检排除了半数候选人之后，医生对剩下的人进行了健康生化标志物和31种病毒、细菌、真菌和原生动物病原体的检测。最终，他们只找到了1位符合他们所有标准的合格捐赠者。哈佛和斯坦福大学的录取率都比这更高一些。
对于少数能通过开放生物组公司同样严格的筛选流程的捐赠者，工作人员建立起了一个例行流程，让交付尽可能无缝衔接。在按下一楼实验室外的门铃后，捐赠者必须通过外观检查，确保他们看上去很健康，然后在现场用一个蓝色盖碗“干正事”，或者也可以从家里带来一份新鲜的样本。在我参观的过程中，一份新送来的交付放在了一个浅蓝色袋子里，一位实验室技术员称了重，确认它超过了最低标准 （大约是一颗网球的重量）。它轻松通过了，并被加进了林格所说的“屎队列”中。每份粪便样本被接收后，捐赠者就能得到40美元。
每份样本在排队等待时，都会被喷上缓冲液，其中包括生理盐水和甘油，这能在样本最终被储存在华氏-112 度的环境时，维持它的pH值，并保护其中的微生物。一台“屎粉碎机”将缓冲后的混合物搅拌均匀，然后实验室技术员将它倒入透明的塑料袋中，用细网格过滤器纵向分割。纤维（一种好的迹象）留在一侧，棕色液体流向另一侧。这种溶液接着可以被分成独立的输送单元，并被分配条码，冷冻最多两年。
在二楼的一间会议室里，开放生物组公司的研究主任马克·史密斯 （Mark Smith） 向我讲述了他如何受到一位感染 C.diff、却经历7次万古霉素治疗失败的朋友的启发，共同创立了这家非营利组织。他的朋友下定决心搜寻，在纽约都市圈却只找到了一位提供FMT的医生，作为他的一个兴趣项目。最近的预约也在6个月之后。因此，史密斯这位已经病了18个月的朋友，用他室友的屎、一台制作玛格丽特酒的搅拌机和家用灌肠包治愈了自己。
史密斯说，在混合、冷冻并运送这里精致的混合物之后，这家非营利的粪便库在治愈 C. diff 的总成功率达到了约 86%。在我拜访期间，我遇到了一位相对新手的捐赠者，他是一位友善且说话温和的26岁青年，名叫乔，他已经定期交付了两个多月。他从他兄弟那里听说了这家非营利组织并递交了申请，通过了严格的筛选流程。他最初以为自己只是参与了一项研究，赚点快钱，但他惊喜地发现，这是重要得多的事情。
乔很健康，而且有相当健康的生活方式，他的饮食中纤维含量很高，这很有帮助。他为拥有一个欣欣向荣的微生物组而感到庆幸，并且每当他拉出晨粪，而且他知道这些粪便会让捐赠库的工作人员感到高兴时，都会产生一种他所说的“奇怪的自豪感”。“所以我会想，哇，这个好！”他说。他可能每周交付4份，具体取决于他的工作和时间安排。
非西方饮食者的粪便：一种正在消失的资源
消化科医生都明白，像乔这样的捐赠者提供的FMT对一种细菌感染的显著疗效，对其他症状未必同样有效。伊莱恩解释道，对于复发性C. diff，反复的抗生素治疗基本上是“放火烧森林”，它杀死了大量细菌多样性，为C. diff微生物的扎根和生长开辟了空间。加回几乎任何菌群，就相当于在泥土中种植幼苗，都可以帮助生态系统抵御病原体。但对于像溃疡性结肠炎这样更复杂的自身免疫病，基本的FMT可能不一定够，至少粪便来自西方世界典型捐赠者的情况是如此。
科学家还提出了这样一种观点，那就是，工业化国家中过敏和自身免疫病的提升，可能部分源于低纤维饮食和大量使用抗生素导致的肠道微生物多样性的降低。与开放生物组公司和其他储存库设定的高标准相似，寇拉斯在明尼苏达大学拒绝了大约95%的粪便捐赠申请者。“事实证明，健康的人很少。”他告诉我。从未服用过抗生素的健康的人甚至少之又少，他一个都还没找到。也许没有任何一个西方捐赠者能提供那些完全重新给肠道播种所需的微生物。然后呢？研究人员发现，在非洲乡村和亚马孙人口中，他们拥有非西方饮食，并且和抗生素接触得最少，他们肠道微生物组的多样性要高得多，而且过敏和自身免疫病也更少。寇拉斯说，或许有必要在这些社区中寻找我们祖先的微生物，就是那些在抗生素时代来临前我们拥有的微生物。“这是一种正在消失的资源。”他说。
澳大利亚的博罗迪是粪便移植领域的先驱，他表示同意这一原则，但同时警告，任何捐赠者的筛选流程还必须考虑到地方性寄生虫和病原体。他补充道，研究人员对一个复杂多变的器官的细节仍然知之甚少，这个器官的力量可能不仅来自各种各样的细菌，还来自真菌和病毒，比如感染微生物的噬菌体。“简而言之，‘伙计，我们知道个屎’。”他这样说。
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