新细胞死亡方式——Parthanatos的死亡因子
中国微生物菌种查询网 / 2016-10-28 07:36:22
细胞死亡有很多种方式，今年荣膺诺贝尔生理或医学奖的细胞自噬研究也属于其中之一（即II型程序性细胞死亡）。2007年，约翰霍普金斯大学医学院TedDawson与ValinaDawson夫妻发现了程序性脑细胞死亡的一种新形式，他们将其命名为parthanatos，这种新的细胞死亡方法出现在中风、阿尔茨海默症、帕金森病和罕见的致命遗传疾病亨廷顿病中，因此对其展开研究具有重要的意义。
今年10月，约翰霍普金斯大学医学院和德州大学西南医学中心的一组研究人员通过蛋白芯片筛选发现了parthanatos通路中的细胞死亡因子，并发现了一种特殊蛋白会导致中风过程中脑细胞的最终死亡，这种被称为巨噬细胞移动抑制因子（MIF）。这个蛋白在线粒体凋亡诱导因子（AIF）帮助下进入细胞核后，就发动了细胞核中基因组的切割，导致细胞死亡。
AIF本身并不能切割DNA，因此当时Dawson实验室的博士后研究员王莹飞（YingfeiWang）博士（她目前任职德州大学西南医学中心助理教授）用蛋白芯片来筛选成千上万个人类蛋白质，来寻找与AIF相互作用最密切的蛋白质，最终她找到了巨噬细胞移动抑制因子（MIF)。
Parthanatos,又称PARP-1dependentcelldeath,是基于DNA损伤，PARP-1激活的一种新的程序性细胞坏死形式。
PAPR抑制剂和PARP基因敲除可以有效阻止该细胞死亡。Parthanatos(par+thanatos)最初是由Dawson实验室根据“Par”(PARP酶活产物)和“thanatos”（希腊语死亡之神）而命名。简单地讲，当环境中的DNA损伤化学物质或氧化应激副产物损伤DNA的时候，PARP－1过度激活，造成PAR产物的聚集，并进一步引起AIF从线粒体释放并携带MIF去细胞核，最终剪切染色体DNA，执行细胞死亡任务。
这种细胞死亡广泛地存在于不同的器官不同的疾病中，包括缺血-再灌注损伤、谷氨酸神经毒性、帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、心脏病、糖尿病和炎症疾病等。
parthanatos是基于PARP-1的激活的一种程序性细胞坏死的新形式。这种细胞死亡广泛地存在于多种器官中，不是仅局限于神经系统。该细胞死亡有以下一些特点：
1）PARP－1激活产生大量的PAR(poly(ADP-ribose)).
2）AIF从线粒体释放转到细胞核
3）染色质凝聚（chromatincondensation），产生大量大片断DNA（20-50kb)。
4）不依赖于caspase。Caspase抑制剂无法阻止这种死亡。
5)PARP抑制剂和PARP-1沉默或敲除能阻止parthanatos细胞死亡。
王博士：我们通过两步筛选：
1）用蛋白芯片筛选AIF相互作用蛋白。蛋白芯片（含有大约17,000种人的蛋白）是由约翰霍普金斯大学医学院的HengZhu博士和SethBlackshaw博士提供。
2）细胞死亡的功能性筛选。基于第一步筛选，我们定制了siRNASMARTPooltargeting160种人类基因，然后筛选那些对parthanatos死亡有抗性的基因。
通过两步连续的筛选，我们找到了两个主要的死亡因子。用shRNA降低这两个死亡因子中的任何一个的表达能显著降低parthanatos死亡，效果与PARP-1knockdown相类似。根据蛋白序列及3D结构对分析，我们发现这两个因子中只有MIF蛋白可能具有DNA剪切酶功能。
我们发现MIF具有核酸酶的新功能，能在中风引起的脑损伤后剪切染色体DNA，从而引起神经细胞死亡。MIF核酸酶的调控及该核酸酶的生理及病理的功能还需进一步研究。操控MIF核酸酶活性的化合物的研究目前正在进行中，如果实验成功，希望能将其应用于临床。
王博士在德国马格德堡大学攻读博士学位期间主要从事对一个G蛋白家族Protease-activatedreceptors介导的钙信号和炎症因子释放在神经系统损伤修复的功能研究。在约翰霍普金斯大学博士后期间，主要研究两个问题：
1）在DNA损伤和PARP－1激活之后，细胞是如何调控AIF从线粒体释放并转移到细胞核；
2）在DNA损伤和PARP－1激活之后，是什么因子切割细胞核內DNA导致细胞死亡。
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