让CAR-T更“持久”
中国微生物菌种查询网 来源：生物探索 / 2016-11-02 14:12:37
10月27日，发表在Science杂志上题为“TheepigeneticlandscapeofTcellexhaustion”的论文中，Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院、加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞，“耗竭（exhausted）”T细胞受一组不同的分子回路（molecularcircuits）控制。
这一研究结果提出了增加CAR-T疗法持久力的一种途径。
“耗竭”T细胞究竟是什么？
多年以来，科学们一直知道，与完全致力于对抗疾病的功能性T细胞相比，“耗竭”T细胞有着不同的基因模式。但两者之间这些差异的实际程度仍不清楚。其中，一个比较明显的区别是，“耗竭”T细胞会表达PD-1。这一分子能够发挥“刹车”功能。研究发现，利用检查点抑制剂阻断PD-1能够修复这类T细胞的癌症杀伤“热情”。
NicholasHaining说：“耗竭T细胞表现出了各种各样的功能缺陷。它们没有‘火力’摧毁癌症或病毒感染细胞。我们思考的问题是，究竟耗竭T细胞代表的是一种不同类型的T细胞，还是它们只是功能性T细胞的‘昏睡’版？”
借助慢性感染小鼠模型，研究人员利用一种称为ATAC-seq的新技术描绘了耗竭CD8+T细胞和功能性CD8+T细胞的基因组调控区。结果发现，耗竭T细胞和功能性T细胞基因组这一区域的“景观”从根本上是不同的。这表明，两种类型的细胞使用不同的“路线图”控制它们的基因活性。
改善CAR-T疗法
随后，研究人员测试了，是否删除（借助“魔剪”CRISPR/Cas9技术）一段刺激PD-1产生的调控区，会降低这一蛋白的表达。结果证明，答案是肯定的。研究者们认为，这一研究结果有望为改善CAR-T疗法提供可能。
CAR-T技术目前的一个不足是，回输到患者体内后，T细胞倾向于变成“耗竭”状态。结合这一研究，科学家们在设计CAR-T细胞时，还可以删除导致PD-1或其它“耗竭基因”过度表达的遗传线路（geneticwiring）。这一改进有望让CAR-T更加积极的、持久的攻击肿瘤。